【文献解读017期】氢键各向异性的图示化

期刊：JCTC

标题：Diogo Santos-Martins，Stefano Forli. Charting Hydrogen Bond Anisotropy.

中文标题：Diogo Santos-Martins & Stefano Forli绘制氢键各项异性图

研究亮点

1.通过量化方向性，研究者发现强度与方向性之间没有相关性，因此这两个分量需要分开处理。结果表明，强HB受体(如二甲基亚砜)与近各向同性相互作用，弱HB受体(如硫代丙酮)具有明显的方向性。

2.采用几何形状来定性描述氢键的各项异性，可方便地应用和推广到其它各向异性相互作用的研究中。

当前难点

氢键(HB)是无数现象中必不可少的相互作用，调节着生命的化学过程。HBs具有强度和方向性两个特征，不同化学基团间具有高度的异质性。HBs具有强度和方向性两个特征，不同化学基团间具有高度的异质性。而基于固相HB分析的研究，如X射线晶体学，由于充填力的存在而有明显的偏差。这些数据往往为更好地描述强的HBs，而牺牲较弱的HBs，这些HBs要么被扭曲，要么代表性不足。

研究方法

近日，来自美国加州斯克里普斯研究所的Diogo Santos-Martins & Stefano Forli研究者利用量子力学，在一组严格定义的几何图形中，计算了大约100个受体和施主的相互作用能。研究者对单位点和协作的HBs进行了180,000次独立的QM计算，包括所有相关的角分量，映射强度和没有外部偏差的方向性。

研究过程

计算方法 数据集包含34个供体(图1)和67个受体(图2)。对于整个数据集，使用B3LYP-D3BJ/cc-pVTZ理论水平使用平衡校正进行计算，而较小的复合物亚群计算，主要采用MP2/ augc-cc-pvtz和平衡校正。

图1 根据与HCN受体探针61的相互作用能（单位：kcal/mol，低于每个分子）排列的供体基团；

图2根据与HCN供体探针24的相互作用能（kcal/mol，低于每个分子）排列受体基团

强度 研究者测量了34个供体(图1)和67个受体的HBs强度，采用B3LYP-D3BJ/ccpVDZ计算最优结构中供体-受体二聚体的相互作用。相互作用能可表示为：

-

(1)其中，E_P, T、E_P和E_T分别是探针-靶二聚体、探针和靶的能量。总体来说，中性受体和供体在数据集中的强度是水的0.3到1.7倍之间(图3和4)。带电基团相对于它们相应的中性基团有4到10倍的增长。供体强度(图3)与氢结合的重原子的高电负性和低氧化态相关，并受其上基团的进一步调节。硫和碳的供体比水的供体弱(HCN 19是个明显的例外)，而氮和氧的供体通常较强。受体强度(图4)取决于电子与供体质子相互作用的可用性，因此，它是由直接与受体原子结合的原子和电子共享的程度来调节的。

图3 供体强度相对于水的强度的比较，按元素类型着色

图4 受体强度相对于水的强度的比较，按元素类型着色

氨基酸的排名 计算氨基酸侧链中基团的HB强度可以用来评估它们的相对强度。HB供体的相对强度(图1,3)为：Lys⁺(34), His⁺(32), Arg⁺(31) » Tyr (25), Glu/Asp (24), His(23) > Trp (21) > backbone amide (17), Gln/Asn (16) > Ser/Thr (15) > 水 (13), Arg (12) > Cys (6), Lys (3). HB受体(图2, 4)的相对强度为Asp⁻/Glu⁻ (100) » Arg (96) > His (91), Lys (88), backbone amide oxygen (87)，Asn/Gln (82) > Asp/Glu carbonyl (67), Ser/Thr (66), water (65) > Met (60), Tyr (52), Cys (47), dimethyl disulfide (45) > Asp/Glu hydroxyl (42).

方向性 研究者研究了代表整个数据集的化学空间和强度谱的9个供体和39个受体的各向异性(图6)。图5a显示了，依据探针位置与变量ΔE之间的函数关系，对每个目标原子探索了HB极小值周围可能的几何形状。非最优结构中的相互作用能揭示了与每个角分量相关的能量损失，即各向异性剖面。对于每一个既可以是供体也可以是受体的目标，研究者构建了一个相互作用的三维图，称为“穹顶”(图5b)。图5c中将相互作用能与角分量之间的关系进行了可视化，利用朗伯等积方位投影描绘了函数ΔE与θ，ф之间的关系。

图5 用于探测和直观表示各向异性的框架

通过定义给定探针的特定方向性指数来量化各向异性，公式如下：

式中，N是可接近圆顶点的总数（即，其中相互作用能ΔE<<0 )，ΔE_opt是圆顶中的最佳能量（即，在最佳几何结构下），而是p点处探针的相互作用能。

为了量化任何非最优结构点的平均能量损失，探针的各向同性能量误差

公式如下：

图6中描绘了一些列受体基团的“穹顶”图。与强度分析类似，研究者选择了具有最小障碍几何结构和最强HB相互作用的探针，以增加相互作用能量的大小和最小化色散相互作用的相对贡献。总体来说，氮具有比氧更尖锐的方向性，因为它的最佳相互作用区域定义得更精确。它在整个数据集中相对有限的变化范围，表明它对杂交或分子环境的依赖性较小。芳香族和sp²氮在环的平面上和平面下显示出最佳相互作用区域的轻微展宽（图6）。有趣的是，磺胺49中的氮显示出非常高的D_[HF]值，与胺（88、89、86）类似，尽管它是较弱的HB受体。

图6 一系列受体基团(水65、硫代丙酮56、N-甲基乙酰胺87、二甲亚砜95、三甲胺86、咪唑91)的圆顶

方向性与探针强度相关性 随后，研究者探寻了探针强度对方向性测量的影响，使用乙炔10、水13、HCN 19和HF 28探测了三个受体（咪唑91、丙酮70、二甲基亚砜95），并计算了在MP2/aug cc pVTZ理论水平下得到的D_[probe]值。研究表明方向性与探针强度有适当的相关性，比如咪唑91(图7a)。

协同HBs的各向异性 由于相邻分子提供的静电稳定作用，凝聚相的分子比气相的分子更倾向于极化。这种协同效应在分子同时作为供体和受体的HB网络中起着重要作用。研究者认为有三种分子可以形成多种HBs：水(13和65)、咪唑(23和91)和n -甲基乙酰胺(17和87)。结果表明，气相的各向异性可以转化为凝聚相。

图7 四种供体探针：乙炔10、水13、HCN 19和HF 28对咪唑91、丙酮70和二甲亚砜95定向性的影响

分子方向性与能量误差 这里以HF为探针，描述了数据集中分子相对于水分子的受体强度与D_[HF]、ε_[HF]之间的关系(图8)。结果证实，所有供体的定向倾向相当相似，在整个集合中有微小的变化。但另一方面，受体的分布范围不定，可从近各向同性到高度定向变化。（图8）。在高度各向同性的受体中，例如D_[HF]值较低的二甲基亚砜95，大多数可触及表面可被施主氢接合，而相对最佳相互作用几何结构而言，相互作用能没有显著损失。相反，高方向性受体在0.4-0.5范围内显示更大的D_[HF]值，与HB供体的D_[HF]值接近。

总而言之，以上结果挑战了已有的共识——强度和方向性是相互关联的，而后者则取决于前者。然而，研究者分别量化受体和供体的方向性时，发现它们与受体强度并没有这种关联性。例如，在相同的分子背景下，尽管硫是较弱的受体，但硫显示出比氧更多的定向特征（图6）。图8b中显著观察到ε_[HF]与受体强度之间缺乏相关性。值得注意的是，受体氮是唯一达到ε_[HF]低于-4.0 kcal/mol的元素，这是强相互作用和各向异性共同作用的结果。

图8 数据集中分子的方向性和能量误差;

小结与展望

这里描述的几何方案，以及方向性的量化，具有更广泛的应用。在一个一致的框架中进行这种量化和比较，可使研究者能够识别出许多新的模式。该方法适用于分子动力学和对接模拟中分子力学力场的高质量参数生成，也适用于建立非共价相互作用的机器学习模型，并可方便地应用和推广到其它各向异性相互作用的研究中。

参考文献

Diogo Santos-Martins，Stefano Forli. Charting Hydrogen Bond Anisotropy. J. Chem. Theory Comput. 2020.

DOI: 10.1021/acs.jctc.9b01248

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.9b01248

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